La miopatia e’ l’effetto collaterale piu’ frequente causato dalla terapia ipolipemizzante con statine; la sua incidenza e’ bassa nei vari trial clinici (1%) mentre risulta piu’ elevata nei registri, nei quali raggiunge il 25-30%. Definiamo “miopatia” l’aumento persistente delle CPK oltre i 10 ULN (limite superiore della norma). In 4 fra i trial clinici piu’ importanti, l’incidenza di miopatia e’ stata dello 0,27% nel 4S, dello 0,11% nell’HPS, dello 0,12% nel WOSCOPS e dello 0% nel TNT; questa verosimile sottostima dell’incidenza e’ legata al fatto che in questi trials sono stati esclusi i pazienti con fattori di rischio, che e’ mancata una documentazione sistematica delle mialgie e che la miopatia ha criteri di definizione molto rigidi. Al contrario nei Registri manca una definizione precisa di cosa si intenda per problema muscolare e mancano scale di valutazione oggettiva.
Lo studio STOMP (The effect of statin on muscle performance study), pubblicato nel 2013, e’ uno studio a doppio cieco che confronta Atorvastatina 80 mg versus Placebo e che da una valutazione sistematica della forza muscolare a livello degli arti e del consumo di ossigeno e una valutazione sistematica dei sintomi muscolari. Nello studio si definisce “mialgia” la presenza di tutti e 4 i seguenti criteri:
- Dolore, crampi, indolenzimento non associati ad esercizio fisico
- Sintomi della durata maggiore di 2 settimane
- Sintomi risolti entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco
- Recidiva del sintomo entro 4 settimane dalla ripresa del farmaco
Lo studio ha dato i seguenti risultati:
- Hanno soddisfatto la definizione di mialgia il 4,6% in placebo e il ,4% in atorvastatina 80 mg
- I sintomi sono insorti dopo circa 30 giorni in statina e dopo 60 giorni in placebo
- I sintomi prevalenti in statina sono hanno interessato gli arti inferiori
- I sintomi frequenti in placebo sono stati debolezza in tutto il corpo, dolore in sede di pregressi traumi, crampi ai piedi.
Vi e’ stato un incremento significativo di CPK in atorvastatina (27 U/l) ma nessun incremento oltre i 10 ULN, nessuna differenza nei test muscolari (forza, resistenza e performance aerobica) e una differenza nei test muscolari tra asintomatici e sintomatici.
Un altro studio, lo studio ASCOT-LLA (atorvastatina 10 mg) non ha mostrato nessuna differenza significativa fra farmaco e placebo.
Ma quali sono le raccomandazioni per il monitoraggio delle CPK prima e durante un trattamento ipolipidemizzante?
Sarebbe sempre bene avere un valore di CPK prima dell’inizio di un trattamento, se tale valore e’ superiore a 4 x ULN e’ indicato soprassedere all’inizio della terapia e ricontrollare le CPK. Durante un trattamento il monitoraggio di routine delle CPK non è indicato; si consiglia di dosare le CPK solo in caso di comparsa di mialgie. E’ indicato fare sempre attenzione ai pazienti anziani, ai pazienti con politerapie, con malattia epatica o renale e agli atleti.
Gli scenari clinici a cui possiamo trovarci di fronte possono essere i seguenti:
- Incremento di CPK senza sintomi
- Sintomi muscolari con CPK normali
- Sintomi muscolari con CPK fino a 4-5 ULN
- Sintomi muscolari con CPK tra 5 e 10 ULN
- CPK > 10 ULN e rabdomiolisi
E’ sempre necessario dosare subito le CPK per una corretta valutazione.
Esiste uno score clinico per le mialgie da statine (J Clinical Lipidol 2014, Esc Eur HEART J 2015) che si basa su distribuzione regionale dei sintomi e sul pattern temporale:
Distribuzione regionale:
- Dolorabilita’ simmetrica flessori dell’anca/coscia 3
- Dolorabilita’ simmetrica polpacci 2
- Dolorabilita’ simmetrica arti superiori gruppo prossimale 2
- Dolorabilita’ aspecifica, non simmetrica/intermittente 1
Pattern temporale:
- Insorgenza entro 4 settimane 3
- Insorgenza tra 4 e 12 settimane 2
- Insorgenza dopo 12 settimane 1
Sospensione:
- Miglioramento entro 2 settimane 2
- Miglioramento fra 2 e 4 settimane 1
- Mancato miglioramento/> settimane 0
Re-Challenge:
- Ricomparsa degli stessi sintomi entro 4 settimane 3
- Ricomparsa degli stessi sintomi fra 4 e 12 settimane 1
Quindi lo Score Clinico:
- Probabile 9-11
- Possibile 7-8
- Improbabile <7
Il Re-Challenge e’ consigliabile solo a sintomi completamente risolti, o ritestando la medesima statina a dose dimezzata, rivalutando il profilo lipidico raggiunto in assenza di sintomi o facendo una rivalutazione oggettiva della clinica in caso di recidiva dei sintomi o testando una nuova statina.
QUALE STATINA?
La scelta non e’ semplice, ma si deve basare sulla farmacocinetica delle molecole, provando magari a sostituire le statine lipofile (simva, lova, fluva, atorva) con quelle idrofile (rosuva e prava) oppure le statine metabolizzate da CYP3A (simva, lova, atorva) con quelle metabolizzate da CYP2C9 (fluva, rosuva) o da altro (prava).
Se un paziente in prevenzione secondaria presenta sintomi sopportabili come ci comportiamo?
- CPK normali e fino a 4 ULN: prosegue il trattamento con controlli clinici dei sintomi
- CPK da 4 a 10 ULN: prosegue il trattamento con controlli regolari di CPK
- CPK > 10 ULN: sospensione del trattamento
Se un paziente in prevenzione primaria invece presenta sintomi sopportabili come ci comportiamo?
- CPK normali e fino a 4 ULN: rivalutazione del trattamento e discussione col paziente, puo’ proseguire
- CPK > 4 ULN sospende il trattamento
Se un paziente presenta sintomi insopportabili il trattamento va sempre e comunque sospeso.
In caso di rivalutazione del paziente e modifica del trattamento, teniamo sempre presente che qualsiasi dose di statina e’ comunque meglio di niente, in alternativa possiamo utilizzare l’ezetimibe preferibilmente in associazione o da sola (la miopatia da ezetimibe e’ improbabile), anche il fenofibrato riduce il colesterolo-LDL del 15-20%, oppure valutare l’assunzione di rosuvastatina a giorni alterni. L’uso degli Anti- PCSK9 va considerato in prevenzione secondaria se il colesterolo-LDL >100 mg/dl con la migliore terapia possibile ed in prevenzione primaria se il paziente e’ affetto da Ipercolesterolemia Famigliare con diagnosi definita (analisi genetica oppure DUTCH score almeno 9).
Davide Favali
